Van verschillende ziektes waaronder darmontsteking (zoals de ziekte van Crohn), reuma en multiple sclerose is bekend dat chronische ontstekingsreacties er een rol in spelen. Waar komen dergelijke reacties vandaan?
Om die vraag te beantwoorden is het goed om het immuunsysteem te bestuderen. Het systeem pakt zoals bekend binnendringende ziekteverwekkers aan. Maar om te zorgen dat het zijn werk gaat doen, moet het eerst worden geactiveerd. Dat het actief is merk je bijvoorbeeld doordat je koorts krijgt.
De activatie van het systeem is een kritisch moment in de afweer. Bepaalde eiwitten in de lichaamscellen (NLRP3-eiwitten) brengen de activatie van afweercellen op gang door de vorming van een inflammasoom. In een gezonde toestand hebben we weinig NLRP3 in onze cellen. Wanneer we vaak schadelijke stoffen in ons bloed hebben, raken de hoeveelheid NLRP3 en het inflammosoom blijvend verhoogd en geactiveerd.
Het is alsof een waakvlammetje dat alleen af en toe moet opvlammen, nu steeds te fel brandt. Met als gevolg een voortdurend verhoogde afweerreactie.
De afweer is een complex systeem. Onder meer het darmmicrobioom en bepaalde eiwitreacties in de cellen spelen er een rol in. Er zitten bovendien ingewikkelde feedbackprocessen in, die onze biologie bijvoorbeeld helpen om te voorkomen dat bepaalde reacties ontsporen. De wetenschap is bezig om de mechanismes bloot te leggen. Intussen weten we al wel veel over welke voedingsstoffen en leefstijlgewoontes schadelijk of juist gunstig zijn. We hoeven niet te wachten met handelen, maar kunnen nu al kiezen voor gezond gedrag.
In dit artikel schets ik belangrijke processen die een rol spelen, en geef ik concrete adviezen.
Lekke darm
Om te beginnen zijn de darmen van belang. Bij veel chronische ziektes wordt algemeen gedacht dat een ‘lekke darm‘ een rol speelt. De darm kun je simpel gezegd beschouwen als een buis waarin de voeding wordt opgenomen. Voedingsbestanddelen kunnen een interactie aangaan met miljarden micro-organismen die in de darm leven. Deze micro-organismen waaronder bacteriën produceren een groot aantal stofwisselingsproducten die goed zijn voor onze gezondheid, maar ook stoffen die een potentieel gevaar zijn.
Ons lichaam is tegen eventueel schadelijke stoffen in de darmen beschermd door een slijmvlies op de darmwand. Bacteriën in de darmen zelf zorgen ervoor dat het vlies intact blijft. Maar onze huidige manier van leven met weinig bewegen, chronische stress, alcohol, vervuiling en voedingsstoffen waaronder emulgatoren en stabilisatoren die in ultrabewerkt voedsel te vinden zijn, kunnen deze bacteriën en de slijmvliezen aantasten. Daarmee kan de darmwand doorlaatbaar worden. Schadelijke stoffen waaronder lipopolysaccharide (LPS), afkomstig van onder meer de bekende darmbacterie E.coli, dringen door de lekke darm heen en komen in het weefsel en de bloedbaan terecht.
DAMPs
Om een afweerrespons op gang te doen komen moeten in het lichaam verschillende stappen worden gezet. Speciale immuuncellen, de dendritische cellen, kunnen de aanwezigheid van ziekteverwekkers detecteren. Bepaalde gevaarsignalen spelen hierin een rol, zij worden DAMPs genoemd: danger associated molecular patterns. Dit soort signalen kunnen onder meer afkomstig zijn van dode cellen. De DAMPs zijn bepalend voor de activatie van het inflammasoom die de afweerreactie verder op gang brengt.
Meer weten over het immuunsysteem? Op de site van de Nederlandse Vereniging voor Immunologie is een boekje te vinden met een eenvoudige uitleg.
De activatie van het NLRP3-inflammasoom gebeurt stapsgewijs. Als er een ziekteverwekker buiten de cel wordt geconstateerd gaat er een signaal de cel in dat ervoor zorgt dat het NLRP3-eiwit klaarligt (signaal 1). Om het inflammasoom vervolgens te activeren zijn de DAMPs nodig (signaal 2).
Als het NLRP3-inflammasoom eenmaal actief wordt, wordt de celwand doorlaarbaar en kunnen bepaalde eiwitten worden uitgescheiden die meehelpen bij de bestrijding van de infectie, zoals het interleukine (IL)-1-beta. Dat stofje is een van de belangrijkste veroorzakers van koorts.
Maar wanneer de infectie bestreden is moet de activatie van het inflammasoom en productie van IL-1-beta snel worden teruggedraaid. Als dat te lang duurt, kan er schade aan het weefsel ontstaan. In een gezond lichaam moet het inflammasoom als het niet nodig is niet actief zijn.
Ziekteverwekkers
Terug naar hoe de lekke darm een rol kan spelen bij ziekte. Door een lekke darm kunnen (onderdelen van) ziekteverwekkers zoals LPS in het weefsel en de bloedbaan terechtkomen. Dat kan ervoor zorgen dat er in bepaalde cellen van het immuunsysteem NLRP3 tot expressie komt en klaarligt voor gebruik.
Vervolgens kan dat NLRP3-inflammasoom door de DAMPs worden geactiveerd. Uit recent onderzoek is gebleken dat behalve dode cellen ook factoren die met de westerse leefstijl samenhangen de activatie van het inflammasoom kunnen veroorzaken, zoals allerlei soorten milieuvervuiling en al dan niet opzettelijk door de voedingsindustrie toegevoegde voedingsstoffen.1
Door constante aanwezigheid van dit soort factoren en het feit dat NLRP3 klaarligt voor gebruik, is een chronische hyperactivatie van het NLRP3-inflammasoom mogelijk. Een van de gevolgen is dat nog meer cellen sterven en nog meer DAMPs vrijkomen. Allerlei cellen van het immuunsysteem worden geactiveerd en een hele soep van stofjes die de ontsteking kunnen bevorderen wordt geproduceerd.
Kortom, mede door een westers voedingspatroon met veel ultrabewerkte voeding is de NLRP3- waakvlam voortdurend aan het branden. Het volledig ontbranden van het vuurtje is dan dichtbij. Over de rol van het NLRP3-inflammasoom bij reuma, cardiovasculaire ziekten, ziekte van Alzheimer en chronische darmontsteking is recent een aantal artikelen verschenen.2 3 4 5
Genetische factoren
Mogelijk spelen genetische factoren ook een rol bij de bovengenoemde ziektes. Het zou kunnen zijn dat bepaalde bekende genetische polymorfismen, kleine mutaties in het gen voor NLRP3, ervoor zorgen dat NLRP3 meer of minder goed wordt gereguleerd. Of dat zo is, is nog niet afdoende aangetoond.
Kun je er iets aan doen?
In de literatuur wordt aangegeven dat er mogelijkheden zijn om het NLRP3 te remmen. Momenteel is er een aantal NLRP3-remmers in de farmaceutische pijplijn. Maar bekende medicijnen zoals het jichtmiddel colchicine, het diabetesmedicijn metformine en ivabradine, gebruikt bij hartfalen, blijken het NLRP3 ook te kunnen remmen.6 7
Voeding kan een belangrijke rol spelen bij het afremmen van de immuunreactie. Enerzijds is het van belang zo min mogelijk voedingsmiddelen te eten zoals ultrabewerkte voeding waar stoffen inzitten die de darmwand kunnen aantasten. Om die darmwand te verstevigen valt daarnaast te denken aan een dieet met voldoende vezels en goede bacteriën, bijvoorbeeld uit gefermenteerde voeding.
Wat bovendien steeds duidelijker wordt is dat er in groente en fruit verschillende stoffen zitten die het inflammasoom kunnen afremmen. Niet voor niets wordt ons een ‘kleurrijk bord’ aanbevolen met verschillende groentes, zodat we zo veel mogelijk uiteenlopende stoffen binnenkrijgen.
Tot slot is het ook belangrijk om voldoende te bewegen en zo veel mogelijk ontspanning te zoeken. Ook stress blijkt het NLRP3-inflammasoom namelijk te kunnen activeren.
Anje te Velde is immunoloog gespecialiseerd op het gebied van de darmgezondheid bij het AMC in Amsterdam, en wetenschappelijk adviseur van Stichting Je Leefstijl Als Medicijn.
NLRP3 en corona
Aan het begin van de coronapandemie heb ik met PhD-student Daan van den Berg bedacht dat er bij het ontstaan van ernstige covid weleens een rol weggelegd zou kunnen zijn voor disregulatie van het NLRP3-inflammasoom. Onze bevindingen hebben we in juni 2020 gepubliceerd. Ik vertaal vrij uit de conclusie:
“De gegevens in dit review suggereren dat het NLRP3-inflammasoom een aantrekkelijk doelwit kan zijn voor therapie van covid-19 met (ernstige) pathologie in personen met een lage immuunfitheid. Kennis van mogelijke scenario’s na infectie zullen nodig zijn om tijdig te kunnen ingrijpen met een passende therapie. […] Ter preventie kan vroegtijdige signalering van de aanwezigheid van laaggradige ontstekingen een indicator zijn voor verlies van veerkracht, wat leidt tot kwetsbaarheid en gevoeligheid voor virale infectie. Het kan ook een stimulans zijn om levensstijlveranderingen door te voeren ter verbetering van de immuunfitheid.”
(Bron: Van den Berg DF, Te Velde AA. Severe COVID-19: NLRP3 Inflammasome Dysregulated. Front Immunol. 2020;11:1580.)
De afgelopen jaren is het onderzoek naar het inflammasoom en covid flink op gang gekomen. Inmiddels zijn er meer dan vijfhonderd publicaties die deze rol van het inflammasoom bevestigen.
- Sandys O, Te Velde A. Raising the Alarm: Environmental Factors in the Onset and Maintenance of Chronic (Low-Grade) Inflammation in the Gastrointestinal Tract. Dig Dis Sci. 2022;67(9):4355-68. ↩︎
- Toldo S, Abbate A. The role of the NLRP3 inflammasome and pyroptosis in cardiovascular diseases. Nat Rev Cardiol. 2023. ↩︎
- Xu Q, Sun W, Zhang J, Mei Y, Bao J, Hou S, et al. Inflammasome-targeting natural compounds in inflammatory bowel disease: Mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2022;13:963291. ↩︎
- Tao S, Fan W, Liu J, Wang T, Zheng H, Qi G, et al. NLRP3 Inflammasome: An Emerging Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2023;96(4):1383-98. ↩︎
- Chen PK, Tang KT, Chen DY. The NLRP3 Inflammasome as a Pathogenic Player Showing Therapeutic Potential in Rheumatoid Arthritis and Its Comorbidities: A Narrative Review. Int J Mol Sci. 2024;25(1). ↩︎
- Xue JC, Yuan S, Hou XT, Meng H, Liu BH, Cheng WW, et al. Natural products modulate NLRP3 in ulcerative colitis. Front Pharmacol. 2023;14:1265825. ↩︎
- Vande Walle L, Lamkanfi M. Drugging the NLRP3 inflammasome: from signalling mechanisms to therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2024;23(1):43-66. ↩︎
Meer lezen
Microbioom en gezondheid – hoe onze darminhoud veramerikaniseert, en waarom dat geen goed nieuws is
Reuma en microbioom
Zonder gezonde bodem geen gezonde mensen
