Artsen in opstand
Nieuwe cholesterolwaarden gezond voor patiënt of industrie? – deel 2
Zijn de nieuwe standaarden voor de cholesterolwaarden te laag en daarmee een gevaar voor de volksgezondheid? De in mei 2019 gepubliceerde nieuwe regels zullen naar verwachting leiden tot een grotere inzet van injecteerbare geneesmiddelen die het cholesterol sterker dan ooit verlagen, de zogenoemde PCSK-9-remmers. Is dit een goede of juist een niet zo goede ontwikkeling? Tal van huisartsen zijn inmiddels van mening dat het onverstandig is de nieuwe regels van hun eigen Nederlands Genootschap van Huisartsen (NHG) op te volgen en weigeren eraan mee te werken.
In het eerste deel van dit tweeluik was al te lezen dat de kritische artsen zich kunnen beroepen op solide wetenschap. In dit tweede deel zetten we een volgende stap en duiken we iets dieper de materie in.
Niet lang na publicatie van de nieuwe richtlijn verschijnt in het artsenvakblad Medisch Contact een kritisch artikel van dr. Dika Luijendijk en dr. Esther de Haas. Het maakt het interessante punt dat de richtlijn niet de meetlat haalt van de GRADE-methodiek, de gouden standaard bij het opstellen van richtlijnen. Als je de route naar de nieuwe cholesterolwaarden terugloopt om inzicht te krijgen in hoe we hier toch terecht zijn gekomen, precies wat de auteurs van het artikel doen, blijkt de eerste halte te zijn in 2016. Dan verschijnt de richtlijn van de European Society of Cardiology, die wordt gekozen als uitgangspunt voor de richtlijn van 2019. Probleem is alleen dat de richtlijn van de Europese cardiologen niet alleen niet is gebaseerd op de GRADEmethodiek, maar ook niet op een andere systematische en transparante evaluatie van de literatuur. En dat is bepaald niet het enige probleem met de richtlijn van 2019. Waarop is die verder nog gebaseerd?
Vingers op zere plekken
De nieuwe streefwaarde van 1,8 mmol/l is gebaseerd op drie reviews. Daarin worden 36 onderzoeken onder de loep gelegd. Opmerkelijk genoeg maken de opstellers van de richtlijn daaruit een selectie van slechts 8 onderzoeken. En tegelijk missen ze ander belangrijk onderzoek, zoals de Searchstudie over intensieve statinebehandeling. Een reden om voor de 8 te kiezen was dat de primaire uitkomst van de onderzoeken moest gaan over hart- en vaatziekten, ‘terwijl studies met HVZ als secundaire uitkomst even relevant zijn’, schrijven Luijendijk en De Haas, beiden epidemioloog, onderzoeker en niet-praktiserend arts aan het UMC Groningen. Ook lopen zij tegen tal van andere missers aan die de opstellers van de richtlijn hebben gemaakt en schrijven onomwonden: ‘De LDLCstreefwaarde van 1,8 mmol/l is niet uit de aangehaalde studies af te leiden.’ Daarmee is het slechte nieuws nog niet voorbij.
Luijendijk en De Haas leggen nog meer vingers op zere plekken als ze beschrijven dat niet is gekozen voor een gebruikelijke periode van vijf jaar voor een follow-up bij het gebruik van statines. Als dat was gedaan, had het niet geleken alsof er slechts 24 patiënten hoefden te worden behandeld om er één baat te laten hebben bij de behandeling, maar 48 – nogal een verschil. Waar nog bij komt dat de winst zelfs verder daalt als ook op een ander vlak eerlijker zou worden gerekend, namelijk door, niet onredelijk, alleen hartaanvallen en beroertes mee te tellen.
Wie verder leest, merkt dat ‘baat’ niet blijkt te gaan over minder sterfte, maar, een stuk minder interessant, over minder ziekte. En dat een intensieve behandeling, zoals die centraal staat in de 8 studies, vaker dan de standaardbehandeling leidt tot uitval door bijwerkingen. Het is informatie die relevant is, maar weinig bekend bij arts en patiënt. Hoe zouden patiënten reageren als ze de feiten te horen krijgen? Daarover zijn cijfers bekend. Wat is de reactie van patiënten als hun wordt verteld dat ondanks alle cholesterolverlagende medicatie hun risico op hart- en vaatziekten met slechts 2,8 procent afneemt? Van de patiënten die dat ontdekken kiest slechts 5 procent voor de standaard statinebehandeling.
Voor het geven van goede voorlichting aan de patiënt is goede informatie nodig, waarin de eerder aangehaalde GRADE-methodiek voorziet. Onderdeel daarvan is een overzichtstabel met de absolute risico’s op baten en bijwerkingen en de verwachte levensverlenging van de verschillende behandelopties. Een tabel die ontbreekt in de richtlijn. Die daarmee faalt de belangen te verdedigen van arts, patiënt en belastingbetaler. Vanuit een andere invalshoek bekeken is de richtlijn een succes. Lijken ook beide artsen te beseffen als zij afsluitend schrijven: ‘De herziene richtlijn komt op een goed moment voor de fabrikanten van de PCSK9remmers evolocumab en alirocumab.
Bewijs voor hart- en vaatrichtlijnen blijft dun
Kort na de publicatie van de NHG-standaard in 2019 kopt het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde: ‘Bewijs voor hart- en vaatrichtlijnen blijft dun’. Daarmee citeert het de voorzitter van de werkgroep die de standaard opstelde, professor Arno Hoes. Hij reageert hiermee echter niet op de standaard, tenminste niet openlijk, maar op recent onderzoek naar de kwaliteit van de wetenschap die ten grondslag ligt aan de richtlijnen van Amerikaanse hartstichtingen en cardiologieverenigingen en de Europese cardiologievereniging. Daaruit blijkt dat solide wetenschap vaak ontbreekt voor de richtlijnen en er wordt teruggevallen op meningen van experts. Hoes: ‘Het is wel heel opvallend dat veel sterke aanbevelingen zijn gebaseerd op minder sterk bewijs.’ Een jaar eerder verschijnt in het tijdschrift Pharmacology een kritische blik op de consensusverklaring uit 2017 van EAS, de European Society of Cardiology. De wetenschappers wijzen in hun artikel op basis van de feiten punt voor punt op het zwakke fundament onder de nadruk op het verlagen van het LDL. Dat doen zij zo consequent dat er uiteindelijk zo goed als niets overblijft van de argumentatie van EAS. Desondanks en ondanks de uitspraken van voorzitter Hoes lezen artsen in de nieuwe richtlijn die onder zijn voorzitterschap is opgesteld: ‘Het bewijs dat vermindering van plasma LDL-C het risico op hart- en vaatziekten vermindert is ondubbelzinnig.’ Wat klinkt als een conclusie die niet overeenstemt met de feiten. Met betrekking tot het onderwerp cholesterol is dit een manier van werken die vaker lijkt voor te komen.
Wat onderzoek naar PCSK-9-remmers duidelijk maakt
De striktere NHG-standaard die sinds mei 2019 geldt voor het Cardiovasculair risicomanagement leidt in de praktijk tot het vaker inzetten van medicijnen die het cholesterol sterk verlagen, de zogenoemde PCSK-9-remmers. Is er een reden voor de overheid en de industrie om zo positief te zijn over deze injecteerbare geneesmiddelen? Bij het zoeken naar een antwoord op die vraag is het mogelijk een beroep te doen op onderzoek dat is gedaan naar deze middelen. Het gaat om de dubbelblinde Fourier-studie. Alleen laat die wederom zien dat een positief verband tussen LDL en sterfte afwezig is en vooral dat er geen klinisch-relevante gunstige effecten zijn, wat betekent dat niemand er echt beter van wordt. Nog meer slecht nieuws voor patiënten die deze medicatie ontvangen is dat langetermijnonderzoek ontbreekt waardoor er nog geen bewijs is dat de middelen veilig zijn. Tegelijk is iedereen bekend met voorbeelden van medicijnen die achteraf levensgevaarlijk bleken te zijn. Denk bijvoorbeeld aan antidiabeticum Avandia dat volgens de Amerikaanse onderzoeker dr. Steven Nissen verantwoordelijk was voor ernstige schade of zelfs de dood van tussen de 50.000 en 200.000 mensen. Na het eerste nieuws hierover stortten de verkopen in en toen enkele jaren later in 2013 de Food and Drug Administration, de organisatie in de VS die toeziet op de medicijnmarkt, eerdere restricties weer ophief, had Nissen daar weinig vertrouwen in. De in deel 1 van dit artikel al geciteerde kritische huisarts Hans van der Linde: ‘GlaxoSmithKline (GSK) kocht voor drie miljard dollar de Avandia-hartdoden af, nadat het tientallen miljarden had verdiend tijdens de vele jaren dat er gewaarschuwd werd tegen het middel.’
Nutteloos, risicovol en zelfs schadelijk
PCSK-9-remmer Repatha is een geneesmiddel dat wordt gebruikt uit oogpunt van preventie. Preventieve geneesmiddelen moeten volgens Hans van der Linde voldoen aan de gouden standaard, dus bewezen effectief en veilig, aangetoond met de hoogste vorm van bewijsvoering. ‘Daaraan kan en mag niet getornd worden. Geen enkele concessie is denkbaar.’ Concessies die, gezien de eerdergenoemde argumenten, met de omarming van de PCSK9-remmers wel lijken te zijn gedaan. Het vaak aangevoerde argument dat er indirect bewijs zou zijn, noemt Van der Linde onvoldoende en hij wijst daarbij op ‘een overvloed aan hard en goed bewijs in de vorm van alle grote interventie-onderzoeken die onmiskenbaar laten zien dat sterke cholesterolverlaging geen verbetering geeft van klinisch relevante uitkomsten, in het bijzonder geen enkele daling van de sterfte’. Samenvattend noemt hij de in het Cardiovasculair risicomanagement beschreven cholesterolverlaging naar 1,8 mmol/liter ‘nutteloos, risicovol en zelfs schadelijk’.
PCSK-9-remmers gunstig voor patiënten met familiaire hypercholesterolemie?
Vormt de uitzonderlijke groep patiënten met familiaire hypercholesterolemie, mensen met een erg lage cholesterolaanmaak, mogelijk een uitzondering op de regel die de eerdergenoemde onderzoekers hebben ontdekt? Is het verstandig voor hen om PCSK-9-remmers te gebruiken? Op basis van een meta-analyse uit 2018 van het gebruik van PCSK-9-remmers door patiënten met familiaire hypercholesterolemie (FH) blijkt dat de medicatie voor hen voornamelijk negatieve kanten heeft. Hierdoor komt nog meer spanning te staan op het idee dat voor deze groep patiënten dergelijke medicijnen gunstig zouden zijn. De Deense onderzoeksleider Uffe Ravnskof schrijft in 2018 in een review: ‘Verrassend genoeg laten meerdere onderzoeken naar onbehandelde FH-patiënten zien dat of ze nu wel of geen hart- en vaatziekten hebben hun LDL-C niet significant verschilt en dat oudere FH-patiënten ondanks hun hoge LDL-C net zo lang leven als ouderen uit de gewone populatie.’ Zijn verklaring hiervoor is dat FH-patiënten met hart- en vaatziekten waarschijnlijk risicofactoren hebben die niet met hun LDL hebben te maken. Hij zet daarom vraagtekens bij het toepassen van cholesterolverlagende medicatie en pleit voor gedegen onderzoek. Ook de wetenschappers bij de meta-analyse zijn kritisch en schrijven dat er wat hen betreft ‘op basis van de nu beschikbare gegevens weinig steun is voor de inzet van PCSK-9-remmers’. Deze feiten vormen een scherp contrast met het huidige visie op cholesterol en de vaak passionele verdediging ervan.
Half miljard omzet per jaar
De verlaging in de standaard blijft niet zonder gevolgen voor de belastingbetaler, die moet namelijk wel in de buidel tasten. Dezelfde zin, maar beschreven vanuit een ander perspectief: er gaat naar verwachting goed worden verdiend aan de nieuwe PCSK-9-remmers. De arts Hans van der Linde schat een half miljard euro omzet per jaar voor het Amerikaanse farmabedrijf Amgen en het Franse Sanofi. Zijn rekensom gaat uit van zijn eigen praktijk waar naar verwachting zo’n zeventig mensen in aanmerking komen voor de medicatie. Maal de 11.880 huisartsen in Nederland en dan kom je ‘in een conservatieve schatting’ ver boven de 100.000 mensen uit die maandelijks een- tot tweemaal een spuit nodig hebben van bijna 240 euro per stuk. Met een half miljard op jaarbasis tot gevolg. De dan regerend minister van Volksgezondheid Bruno Bruins denkt er anders over: ‘Ik verwacht vooralsnog geen substantiële toename van kosten.’
Van de auteur van dit artikel, Daan de Wit, verschijnt in oktober 2020 De cholesterolmythe. De inleiding van zijn boek is alvast te lezen op https://cholesterolmythe.nl Eerder schreef De Wit Weet wat je eet – Gezond eten op basis van de oudste kennis en de nieuwste wetenschap.
In Weet wat je eet gaat Daan op zoek naar het geheim van de oudste kennis over gezonde voeding en neemt hij de lezer mee in de voetsporen van voedselwetenschapper Weston Price die 80 jaar geleden de wereld dover ging, op zoek naar het geheim van gezonde volken. Price ontdekte het geheim en tegenwoordig zien we hoe deze kennis wordt bevestigd door de nieuwste wetenschap. Het resultaat is een nieuwe manier van voeden waardoor je niet alleen lekker en voldoende eet, maar ook ziekte voorkomt en zelfs geneest.
Artikelen geschreven door Daan de Wit
Andere artikelen op ons blog over cholesterol
Wil jij leefstijltips maar ook meedenken over een gezonde, duurzame en vitale samenleving?
Het leefstijl Als Medicijn Platform zijn openbare groepen op Facebook en LinkedIn voor iedereen die mee wil praten en denken over een gezondere, duurzame en vitale samenleving. Word jij ook lid? Je bent van harte welkom.
